Sysop: 1 revizi

2013-07-25T13:13:34Z

1 revizi

← Starší verze

Verze z 25. 7. 2013, 13:13

Sysop: 1 revizi

2011-05-01T13:42:52Z

1 revizi

Nová stránka

{{Infobox Chemická sloučenina
|Název=Morfin
|Obrázek=[[Soubor:Morphin - Morphine.png|200px|Strukturní vzorec morfinu]]
|Systematický název=(5α,6α)-7,8-didehydro-4,5-epoxy-17-methylmorfinan-3,6-diol
|Ostatní názvy=Morfium
|Latinský název=Morphinum
|Anglický název=Morphine
|Německý název=Morphin
|Sumární vzorec=C17H19NO3
|Vzhled=bílý krystalický prášek

|Číslo CAS=57-27-2 (volná báze, bezvodní)
|Molární hmotnost=285,4 g/mol
}}

'''Morfin''', také '''morfium''', je [[Alkaloidy|alkaloid]] [[fenanthren]]ového respektive [[morfinan]]ového typu, obsažený v [[opium|opiu]], tzv. [[opiát]] ([[opioid]] přirozeného původu, vyskytující se v opiu). Tvoří přibližně 10 % hmotnosti surového opia.

Používá se primárně v [[lékařství]] jako silné [[analgetikum]] ([[lék]] tišící [[bolest]]) a též jako surovina na výrobu dalších opioidů morfinového typu (například [[kodein]]u, [[ethylmorfin]]u, [[hydromorfon]]u, [[diamorfin]]u – známého spíše jako [[heroin]] – a [[folkodin]]u). Je prototypem silných analgetik ([[anodyna]]), taktéž i [[referenční látka|referenční látkou]], k níž se vztahuje účinnost ostatních opioidů. Jeho účinky na [[organismus]] i psychiku vyplývají z jeho působení na [[opioidní receptor]]y především v [[Centrální nervová soustava|centrální nervové soustavě]]. Při užívání se rychle rozvíjí [[léková tolerance|tolerance]]. To znamená, že k dosažení stejné účinnosti je třeba podávat stále vyšší dávky. S tím souvisí i jeho silná [[léková závislost|návykovost]]. Morfin je omamná látka a kromě svého použití v medicíně je též zneužíván jako [[psychotropní látka|droga]] nebo surovina k výrobě heroinu. Podléhá proto zvláštnímu pravidlům zacházení při výrobě, distribuci a ve zdravotnických zařízeních.

V čisté podobě tento alkaloid jako první izoloval lékárník [[Friedrich Sertürner]] roku 1804, který mu dal jméno „morphium“. To vychází z řecké mytologie – [[Morpheus]] byl bohem snů. Název morfium byl později změněn na morfin. [[Přípona (lingvistika)|Přípona]] ''-in'' je jednotně používána při vytváření názvů alkaloidů.

== Chemické vlastnosti ==
Morfin je alkaloid, tj. [[organická dusíkatá báze]] ([[amin]]) přírodního původu. Má morfinanovou (od [[uhlovodíky|uhlovodíku]] [[fenanthren]]u odvozenou) kostru, tvořenou pěti [[kondenzovaný cyklus|kondenzovanými cykly]]. Aminový dusík v poloze 17-morfinanoveho skeletu je terciární (jsou na něj vázány tři organické [[radikál]]y), má jeden volný (nevazebný) [[elektronový pár]], v důsledku čehož je tu molekula schopná [[protonizace]] (tvorby [[kation]]tu [[protonakceptorní reakcí]] s roztokem kyseliny) – vzniká kation zvaný [[morfinium]].

Morfin k medicínskemu použití je tvořen solemi morfinia – nejčastěji [[hydrochlorid morfinu|hydrochloridem]] a [[hemisulfát morfinu|hemisulfátem morfinu]]. Lékopisný [[chlorid morfinia]] (''morphini hydrochloridum trihydricum'') krystalizuje se třemi molekulami vody – tvoří [[hydrát|trihydrát]]; lékopisný [[síran morfinia]] (''morphini sulfas pentahydricus'') krystalizuje s pěti molekulami vody – tvoří pentahydrát. Méně používanými solemi morfinia jsou např. octan ([[morfinium acetát]]), vínan ([[morfinium tartrát]]) a polistyrex ([[morfinium poly(styresulfonát)]]) morfinia.

Kromě tohoto bazického centra je v molekule morfinu přítomné i centrum acidické (kyselé) – [[protondonorní fenolický hydroxyl]] v poloze 3. Proto je morfin možné silnou zásadou deprotonizovat – tvoří v silně zásaditých roztocích rozpustný anion [[morfinát]] (morfinan), proto je molekula morfinu [[amfifilie|amfifilní]], tj. tvořící soli s kyselinami i zásadami. Této vlastnosti morfinu se využívá především při jeho izolaci z přírodních zdrojů – opia a makoviny („maková sláma“, sušené prázdné makovice).

[[Volná báze]] morfinu je prakticky nerozpustná ve vodě (méně než 0,2 g na litr za pokojové teploty), ačkoli tvoří s vodou hemihydrát – krystalizuje s polovičním [[látkové množství|látkovým množstvím]] vody. Nejlépe rozpustná je volná báze morfinu v [[methanol]]u a ve vroucím [[ethanol]]u, v jiných organických rozpouštědlech je rozpustná málo. Soli morfinu, morfinium i morfinát jsou lépe rozpustné ve vodě, chlorid trihydrát cca 57 g na litr vody při 20 °C, síran pentahydrát cca 65 g na litr vody při 20 °C, octan trihydrát dokonce až 440 g na litr vody při 20 °C, tvoří slabě kyselé vodné roztoky (pH cca 5); morfináty [[alkalické kovy|alkalických kovů]] a [[kovy alkalických zemin|kovů alkalických zemin]] jsou velice dobře rozpustné ve vodě, tvoří alkalické roztoky (pH cca. 11).<ref>Merck Index, 9th Edition (anglicky)</ref>

Totální [[syntéza]] morfinu je možná, avšak není ekonomicky výhodná – izolace morfinu z přírodní [[droga (léčivo)|drogy]] (opium, makovina) je nejenom levnější, ale i jednodušší.

== [[Farmakologie]] ==
Morfin je modelem silně účinných [[opioid]]ů. Jeho účinky mají více nebo méně vyjádřeny všechny opioidy, které jsou používány v medicíně.

=== Účinky ===
[[Soubor:Kirchner - Selbstbildnis unter Morphium.jpg|thumb|right|200px|[[Ernst Ludwig Kirchner]]: [[Autoportrét]] pod vlivem morfinu]]
V lidském organismu působí především v [[centrální nervový systém|centrálním nervovém systému]] (CNS; tj. v [[mozek|mozku]] a [[mícha|míše]]). Má plně [[agonismus|agonistický]] účinek na opioidní [[receptor]]y typu µ- (syn.: MOR); tyto receptory jsou po navázání morfinu plně aktivovány. Dalšími receptory, na které se morfin váže, jsou opioidní receptory typu κ- (syn.: KOR) a δ- (syn.: DOR), na kterých působí rovněž agonisticky, avšak méně výrazně než na MOR. Jedná se o stejné receptory, na které se v organismu váží tzv. [[endorfiny]] a [[enkefaliny]] – látky přirozeně tlumící bolest.

Klinické účinky morfinu se dají rozdělit na centrální (v CNS) a periferní (v ostatních orgánech). '''Centrální účinky''' morfinu jsou:
* [[analgetikum|analgetický]] (tlumeni bolesti),
* antinocicepční (tlumení nepříjemných vjemů),
* [[sedativum|sedativní]] (psychický útlum),
* [[anxiolytikum|anxiolytický]] (tlumení [[úzkost]]i),
* ostatní psychotropní — [[euforie|euforizující]] (zlepšení nálady), ale i [[dysforie|dysforizující]] (zhoršení nálady),
* snížení citlivosti dechového centra na [[oxid uhličitý]] a následný útlum dýchání,
* [[antitusikum|antitusický]] (útlum reflexu [[kašel|kašle]]),
* [[mióza]] (zúžení [[oko|očních]] [[zornice|zornic]], typické pro účinek opioidů),
* snížení reaktivity [[termoregulace|termoregulačních]] center v CNS (porucha regulace tělesné [[teplota|teploty]]),
* nevolnost a [[zvracení]] – dráždí tzv. chemorecepční centra v area postrema v [[prodloužená mícha|prodloužené míše]], při pravidelném podávání časem ustupuje až mizí.

'''Periferní účinky''' morfinu jsou:
* [[zácpa]] (obstipace) – útlum [[peristaltika|peristaltiky]] (pohyblivosti) střev,
* uvolnění [[histamin]]u z [[mastocyt]]ů – vede společně s dalšími mechanizmy k [[vazodilatace|vazodilataci]] (rozšíření [[céva|cév]]), zvýšenému prokrvení [[kůže]], u citlivých jedinců k [[hypotenze|hypotenzi]] (pokles [[krevní tlak|krevního tlaku]]) a případně [[bronchospasmus|bronchospasmu]] (křečovité stáhnutí [[hladké svalstvo|hladkého svalstva]] kolem průdušek, vedoucí k ztížení dýchání, avšak tento účinek nebývá obvyklý u většiny pacientů),
* zvýšení napětí až [[křeč]]e hladkého svalstva [[svěrač]]ů [[trávicí ústrojí|trávicího ústrojí]] a [[močové cesty|močových cest]].

Morfin má také účinky na [[imunitní systém]] a další systémy organismu, jejich význam je ovšem z hlediska okamžitých účinků méně významný než účinky centrální a muskulotropní (na hladké svalstvo).

=== Použití ===
Obvykle se podává morfin k tlumení akutních i chronických nesnesitelných [[bolest]]í po [[úraz]]ech, [[chirurgie|chirurgických]] operacích, [[infarkt myokardu|infaktu myokardu]]. Rovněž se používá při předoperační přípravě. Tlumivého účinku na dýchací centrum lze otoku (edému) plic k odstranění neekonomické [[hyperventilace]] (nadměrně zrychleného dýchání) a tíživého pocitu dušnosti.

V současnosti se již zřídka používá při těžkém, neztišitelném kašli při zhoubných onemocněních dýchacích cest (neúčinkuje-li kodein dostatečně) a zcela výjimečně (jako účinná látka [[opium|opiové]] tinktury) na utlumení jinak nezvládnutelného průjmu (v současnosti nahrazen [[loperamid]]em a [[difenoxylát]]em).

=== Dávkování ===
Je vysoce individuální, vždy přesně určuje lékař. U dospělých bývá referenční dávka:<ref name="aislp">{{Citace elektronické monografie
| druh nosiče = CD-ROM
| titul = AISLP. Mikro-verze 2007.4
| url = http://www.aislp.cz/cs/index
| poznámka = Souhrn údajů o přípravku M-Eslon SR cps., Morphin Biotika 1% inj., MST Continus tbl., Sevredol tbl., Vendal Retard tbl
| datum aktualizace = 2007-10-?
| datum přístupu = 2008-01-06
| vydavatel = Bohuslav Škop
| místo = Praha
| jazyk = česky
}}
</ref>
* orálně ([[tableta|tablety]], orální [[roztok]] – [[kapky]] nebo [[sirup]]) a rektálně ([[čípek|čípky]] nebo [[mikroklysma]]): 5–30 mg soli morfinia po 4 hodinách; individuálně může být dostatečná nebo nutná dávka i nižší nebo vyšší;
* orálně (retardované formy, s pozvolným či řízeným uvolňováním morfinu): obvykle 10–100 mg soli morfinia po 12 hodinách nebo 6násobek jednotlivé orální dávky neretardované formy denně rozdělených do dvou stejných dávek po 12 hodinách; některé formy je možné podávat po 8 hodinách (3× denně), jiné i jenom 1× denně (po 24 hodinách); denní dávka se pohybuje v rozmezí od 20 mg po stovky miligramů denně, obvykle však 60–400 mg denně.
* podkožně (s.c.) a nitrosvalově (i.m.): [[bolus]] (nárazová dávka) obvykle 5–20 mg soli morfinia po 4 hodinách; individuálně se může dávka lišit. Obvykle se podává touto cestou 30–120 mg denně; možno i s.c. [[infúze|infúzí]], rychlost určená lékařem, obvykle 1–5 mg/hod;
* nitrožilně (i.v.): bolus jenom při nutnosti okamžitého nástupu účinku (např. [[infarkt myokardu]]), individuálně, [[titrace|titrací]] obvykle 1–2–5–10 mg infúzně rychlostí 0,5–5 mg/hod nebo formou PCA („Patient-Controlled Analgesia“, pacientem spouštěné bolusy z [[perfuzor]]u);
* epidurálně (do prostotu [[mícha|míšních]] obalů) a intrathekálně (do [[páteř]]ního kanálu): dávkovaní určuje [[anesteziologie|anesteziolog]], obvykle v rozsahu 0,5–5 mg), účinek trvá 8–12(–24) hodin, je možné podat i kontinuální infúzí.

Pravidlo: v důsledku tzv. first-pass efektu při podání p.o. jsou potřebné orální dávky morfinu obvykle 2- až 3-, případně i 4násobně vyšší nežli parenterální (i.m, s.c., i.v.) dávky a naopak; dávka 5 mg soli morfinia s.c. odpovídá obvykle 10–20 mg p.o., individuální variace jsou však značné, proto musí dávku vždy stanovit lékař.

Dávky je nutné přizpůsobit stavu pacienta (redukce u dětí, starých, [[kachexie|kachektických]] osob a pacientů v [[šok]]u, naopak titrace nahoru u pacientů s tolerancí a masivními bolestmi v důsledku progresivní zhoubné nemoci apod.). Při snížené funkci [[Ledvina|ledvin]] se dávka snižuje na polovinu, při snížené funkci jater se prodlužuje interval mezi dávkami 1,5–2krát. Při [[dialýza]] není nutné dávku upravovat.

=== [[Farmakokinetika]] ===
Po perorálním podání (p.o., ústy) je [[biologická dostupnost]] v rozsahu 20–40 % dávky (vztaženo na dávku podanou intravenózně, do žíly). Při průchodu [[játra|játry]] po vstřebání z trávicího ústrojí z větší části k [[metabolismus|metabolizaci]] (tzv. „first-pass efektu“). Hlavními metabolity jsou morfin-3-glukuronid (M3G, nemá analgetický účinek) a morfin-6-glukuronid (M6G, má silnější analgetický účinek než samotný morfin), oba metabolity se tvoří u člověka v poměru 5:1 ve prospěch 3-glukuronidu. M3G se vylučuje [[žluč]]í do střev, kde dochází k jeho částečné [[hydrolýza|hydrolýze]]. Uvolněný morfin se pak znovu vstřebává. Malá část morfinu je metabolizována na normorfin (17-demethylmorfin) a jeho glukuronidy. U novorozenců je schopnost konjugace s [[kyselina glukuronová|glukuronou kyselinou]] omezena, proto se u nich morfin vylučuje z organismu pomaleji než u dospělých. Morfin i jeho metabolity se vylučují [[ledvina]]mi. [[Biologický poločas]] (tj. doba snížení koncentrace v krevní plazmě na polovinu) je 2–4 hodiny.

[[Soubor:Morphine vial.JPG|thumb|right|200px|Síran morfinia pro [[Injekce (medicína)|injekční]] podání]]
Zvláštností M6G je, že ačkoliv je více rozpustný ve vodě (hydrofilní), což umožňuje rychlejší vyloučení z organismu, snadno proniká i [[hematoencefalická bariéra|hematoencefalickou bariérou]] do mozku, kde působí. Vysvětluje se to tím, že při určité [[konformace|konformaci]] (prostorovém uspořádání) molekuly jsou hydrofilní skupiny zakryty. To zřejmě umožňuje průnik bariérou, kterou mohou snadno projít jen lipofilní látky (rozpustné v tucích).<ref>Lüllmann, Mohr, Wehling (2002), s. 312.</ref>

Klinické účinky (hlavně analgetický) nastupují po podání morfinu p.o. (neretardované přípravky) během cca 30–40 minut, při s.c. a i.m. podání (podkožní a nitrosvalová injekce) během cca 15 minut a při nitrožilním (i.v. injekce) podání cca za 1–5 minut; analgetický účinek přetrvává po těchto formách aplikace cca 4 hodiny, proto je nutno injekce, resp. neretardované orální (ústní) formy morfinu při přetrvávajících silných bolestech podávat každé 4 hodiny.

Účinek morfinu podaného v retardovaných tabletách nastupuje pozvolna během 2–3 hodin po užití a přetrvává v důsledku postupného, řízeného uvolňování morfinu obvykle 12 (u některých přípravků až 24) hodin, což značně ulehčuje dlouhodobou léčbu chronických silných bolestí, například u [[onkologie|onkologických]] pacientů. Při podání v retardované [[léková forma|formě]] se morfin dostává do jater v nižších koncentracích, což více využívá jejich kapacitu při tvorbě glukuronidů. Tvoří se tak více analgeticky účinného M6G.

Užití morfinu (i příbuzných opioidů) lze zjistit analýzou vzorku [[moč]]i.

=== Nežádoucí účinky ===
Nežádoucí účinky morfinu plynou z jeho výše popsaného působení. Především to bývá [[zácpa]], někdy nevolnost a zvracení (při dlouhodobém užívání obvykle mizí), křeče žlučových až močových cest. Při dlouhodobém užívání riziko vzniku tolerance a závislosti.

=== Tolerance a návyk ===
Na účinky morfinu se rozvíjí tolerance, a to především u [[toxikománie|toxikomanů]], jen částečně u pacientů medikovaných ''lege artis'' (správným způsobem). Tolerance znamená postupné snižování účinnosti a potřebu vyšších dávek při dlouhodobém užívání. Souvisí s návykovostí.

Morfin je návykový, jak psychicky, tak i somaticky (tělesně). Závislost na morfinu (morfinismus) je závažným onemocněním, avšak u pacientů v medicíně je problematika závislosti méně závažná, než bývá obecně předpokládáno. Jen u malého počtu pacientů užívajících morfin či jiná silná analgetika na lékařský předpis a podle pokynů lékaře se rozvine časem závislost opiátového typu. Somatický návyk u dlouhodobě medikovaných pacientů bývá běžný, ovšem psychická závislost v patologickém smyslu se vyskytuje zřídka).

Zneužívaní opioidů a závislost na nich představuje závažný zdravotní i společenský problém.

== Toxicita a předávkování ==
Morfin je v závislosti na dávce a stavu organismu potenciálně toxický. U opioid-naivních osob (bez předchozí zkušenosti a tolerance) působí již dávky mírně nad terapeutickými příznaky [[otrava|otravy]] (intoxikace), které se stupňují s citlivostí jedince a dávkou morfinu. Typickými příznaky lehké intoxikace jsou výrazná [[mióza]], útlum, zpomalené [[reflex]]y, nevolnost a zvracení, ztížený verbální kontakt s intoxikovaným, silná ospalost. S postupujícím stupněm intoxikace pak ztráta vědomí, oslabení dýchaní, reflexů, maximální mióza bez reakce na světlo až [[kóma]]. Někdy se vyskytují i epileptoidní záchvaty křečí (podobné [[epilepsie|epileptickým]]) a hypotermie (snížení tělesné teploty). Při závažné intoxikaci může postižený [[smrt|zemřít]] v důsledku zástavy dýchání paralýzou dechového centra v CNS nebo udušením v důsledku aspirace (vdechnutí) zvratků v [[bezvědomí]], a to i hodiny po užití morfinu (či jiného opioidu).

Specifickým antagonistou a antidotem ([[protijed]]em) opioidů je látka [[naloxon]], který rychle vytěsní opioid z receptorů, a antagonizuje tak jeho účinky. Naloxon má podávat pouze lékař, a to přednostně nitrožilně (i.v.), v rozdělených dávkách dle stavu pacienta. Nutná je i reanimační pohotovost. Pacienta předávkovaného opioidem je nutno sledovat jistou dobu po zvrácení otravy, protože naloxon účinkuje obvykle kratší dobu než většina opioidů a někdy je nutné podat ho znovu nebo aplikovat kontinuálně formou infúze. U pacientů s návykem na opioidy naloxon často působí [[abstinenční syndrom]], proto je nutné aplikovat ho u toxikomanů s předávkováním obzvláště opatrně za přísného monitoringu životních funkcí.

V případě úmyslného předávkování (např. pokus o [[sebevražda|sebevraždu]]) bývá často nezbytné [[psychiatrie|psychiatrické]] vyšetření a příp. následná léčba.

Jako [[smrt]]elná dávka morfinu p.o. u opioid-naivního dospělého se uvádí 100–400 mg.<ref>Ludewig, Regenthal et al.: Akute Vergiftungen u. Arzneimittelüberdosierungen, WVG Stuttgart, 2007, 10. Aufl. (něm.) ISBN 3-8047-2280-6</ref>

== Způsob zacházení a předepisování ==
Morfin patří mezi omamné látky skupiny I, zacházení s ním podléhá ustanovením zákona č. 167/1998 Sb., o návykových látkách.<ref>{{Citace monografie
| titul = Zákon č. 167/1998 Sb., o návykových látkách a o změně některých dalších zákonů
| url = http://www.lekarnici.cz/download/povinne-info/B14.HTM
}}</ref> Ať už jako chemicky čistá látka či jakýkoliv [[léčivý přípravek]] musí být u výrobců, distributorů, v [[lékárna|lékárnách]] a jiných zdravotnických zařízeních musí být uchováván v uzamčené schránce či skříni. Jakékoliv nakládání musí být předepsaným způsovem evidováno. Lékárna může přípravky vydat pacientům na základě speciálního tiskopisu [[lékařský předpis|receptu]] s modrým pruhem a zdravotnickým zařízením na základě žádanky s modrým pruhem.<ref>{{Citace monografie
| titul = Vyhláška Ministerstva zdravotnictví č. 343/1997 Sb., kterou se stanoví způsob předepisování léčivých přípravků, náležitosti lékařských předpisů a pravidla jejich používání
| url = http://www.lekarnici.cz/download/povinne-info/B03.HTM
}}</ref>

== Literatura ==
* Infopharm. Compendium Infopharmu [CDROM]. Praha : Infopharm, 2003, rev. 2007-10-?, [cit. 2007-12-23]. Kapitola Morphinum. Verze 2.42. (česky)
* LÜLLMANN, Heinz; MOHR, Klaus; WEHLING, Martin. Farmakologie a toxikologie. 1. čes. vyd. Praha : Grada, 2002. ISBN 80-7169-976-4. Kapitola Opiáty/Opioidy, s. 308–323.

== Reference ==
<references/>

{{Dobrý článek}}
{{Článek z Wikipedie}}
[[Kategorie:Alkaloidy]]
[[Kategorie:Opioidy]]

Morfin - Historie editací

Sysop: 1 revizi

Sysop: 1 revizi